阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），又稱早老性癡呆症，是發生在老年期的一種最常見的神經退行性疾病。目前，我國擁有世界最大的AD患者群體，其護理和治療爲家庭和社會帶來沈重的負擔。然而，臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來，針對AD的新藥潛在靶點探索以及開發作用于潛在新藥靶點的藥物一直是各大醫藥企業、科研院所探索的方向。在我國，“强化老年失能、老年癡呆等预防干预”已被列爲十四五期間“全面推進健康中國建設”的重大任務。 

　　中國科學院昆明植物研究所植物化学生物学团队郝小江课题组长期致力于植物源抗早老性癡呆活性物质的发现。例如，與昆明動物所蔡景霞課題組合作的、已進入二期臨床（IIa）的“芬克羅酮”；与中國科學院遗传与发育生物学研究所杨崇林课题组合作发现的、可促進溶酶體生成的重要的活性先導化合物巨大戟醇酯（Nat Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。AD的發病機理非常複雜，其中，β-澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度産生以及清除不足被認爲是誘發AD發病的關鍵因素之一。近期，郝小江课题组与中國科學院昆明动物研究所姚永刚课题组合作，在苦木科牛筋果中发现了结构新颖的具有7/6/6/6/5環系的檸檬苦素類化合物，其結構最終通過X-ray單晶衍射實驗得到確認。采用蛋白免疫印迹技術、酶聯免疫吸附試驗以及細胞轉錄組測序分析發現，該化合物可通過多靶點起作用。它不僅可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，還可促進α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非澱粉樣途徑轉化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽性對照吉非羅齊相當。這是首次發現檸檬苦素類化合物或可作爲AD治療的先導化合物，該研究爲新型AD藥物的研發探索提供了新思路。 

　　以上成果以“Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer's Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr”爲題，以封面文章發表在有機化學權威期刊Organic Letters上（2021，23，2，262-267；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03460），並已申請發明專利保护。2017级中國科學院昆明植物研究所与云南大学联培碩士研究生唐小涵和中國科學院昆明动物研究所罗荣灿副研究員为该论文的共同第一作者，中國科學院昆明动物研究所姚永刚研究員、中國科學院昆明植物研究所邸迎彤研究員与郝小江研究員爲該論文的共同通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院战略先导计划B类、中國科學院基础前沿科学研究计划从0到1原始创新项目，中國科學院西部之光和云南省基础研究计划等项目的资助。